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日本东北地方深山的熊出村中有位巫女雨宿町，一心想要到都市的高中就读，但因为对都市不熟悉以及不擅操作机械用品，而遭到所侍奉的熊那津的反对。为了能够前往都市，町必须通过那津的考验。
某天，15歳的国中生浅永瞬因为在他父亲的公司接触了水晶，被从地球突然出现的异次元空间安多拉给吸了进去。
就在这个时候，浅永瞬突然出现在艾米里欧面前...
在ENDORA的城堡迎来16岁生日的王子·艾米利欧，对于现在的王·德尔塞因怀有强烈的憎恨。到达了继承王位的年龄，终于可以拿起武器复仇，却由于力量差距过大而完全不是对手。艾米利欧被德尔塞因逮捕并投入监狱，只能悲叹度日。但牢狱的墙壁突然歪曲，瞬在那里现身了。
一人为了回到原本的世界，一人为了成功复仇，而在“ENDORA”生存的少年们。在不同世界长大的两名少年所抓住的未来会是……。
爱作梦的妄想男孩 夏树 轻浮又好女色的智也 常常笑脸盈盈，但骨子里却是超级Ｓ狂的惠一 还有活在自己世界里的宅男 刚 他们总是每天都混在一起过着开心的日子。 这四位高中男生将开始每天热闹非凡的日常生活！
小森唯听从父亲暂时寄宿远房亲戚家，却发现她的亲戚其实是“吸血鬼”，她必须和六个性格糟糕的兄弟同住，照着他们的夜间作息生活，并一同到“岭帝学院高中”上课。每天过得胆颤心惊、随时都有可能被吸血的她，是否能保有自身的信仰并活下来?
第一季封面
游戏初作可攻略角色为逆卷家六兄弟，二作‘More Blood’版本增加无神家四兄弟，三作‘Dark Fate’版本增加月浪兄弟，‘Lost Eden’增加基诺后，可攻略人数高达13人。
每代游戏的每位角色皆有“Burto End”(坏结局)、“Manservant end”(较“Burto End”稍好的坏结局)、“Vampire end”(最佳结局)。
被当成掌上明珠抚养的大小姐二阶堂夏步在高中入学时决定离开家里搬到位于东京的“华澄庄”展开独居生活。夏步于搬家当天差点遭遇车祸时被高桥奏所救，并对他一见钟情，但之后夏步才知道奏是小学生的事实。
在2030年，异世界通过卡片游戏“BUDDYFIGHT”与地球联系起来。异世界的怪物们在日常生活中为普遍的存在，它们会选择一个地球人作为伙伴在卡片游戏中战斗。
数年之后，居住在东京的主角神名绫人在赶往模拟考试的试场途中，遇上了电车意外。绫人在寻找救援的途中，遇到了一名神秘少女“美嶋玲香”，并在她的引导之下，到了一座地下神殿。此时，东京上空突然出现了会“唱歌”的神秘“物体”，并与绫人产生了“共鸣”，使他在神殿倒下了。在混乱的意识之中，绫人说了一声“RahXephon”。然后，神殿内的“巨人”觉醒了……
天才高中生夜神月发现了“死亡笔记”，只要将某人名字写在这本笔记本上，该人就会死。在用笔记本进行实验后，月与笔记本的前主人死神流愚相遇。
夜神月升上大学后开始与L正面接触并多次交锋。另一方面，著名偶像弥海砂从死神雷姆手中取得死亡笔记，成为“第二基拉”，海砂发现月是第一个基拉后决定协助他，但她的疏忽导致L得以找到足够的证据。在L逮捕海砂后，月展开一个复杂的计划，他为了救海砂而自愿让L拘禁自己，并在数日后放弃笔记本所有权，失去了与笔记本相关的记忆。
梅罗用一连串的犯罪手段试图接近基拉，他的计划导致夜神月之父、担任基拉搜查本部负责人的夜神总一郎死亡。而尼亚在调查之后怀疑现任的L就是基拉，他逼得夜神月不得不让海砂暂时放弃笔记本。夜神月透过电视台主播高田清美联络上自己的支持者魅上照，让他担任基拉。
游戏和城之内在岛上击败众多决斗者后打入决赛，而游戏也在最后击败贝卡斯。
埃及考古局长伊西丝来到日本，举办古埃及特展并将神之卡交给海马，希望他能以搜集“神之卡”为由、召开战斗城市大赛。整个童实野市都成为决斗的舞台，游戏和城之内在参赛过程中遭遇了猎卡集团“古鲁斯”与其首领马利克，他是企图找游戏复仇的守墓者一族。在最后、游戏、城之内、海马和马利克进入了决赛，就在大赛迈入终盘时，马利克体内邪恶的人格苏醒了。在准决赛和决赛中，游戏击倒海马和马利克，集齐三张神之卡。
设定
《游戏王》的世界里盛行一种集换卡牌游戏，而故事中期起的主题都是卡片决斗。决斗(デュエル)是《游戏王》系列的主题，也是该作品世界观里的主流文化。卡片决斗为回合制，进行决斗的人称为决斗者。在这种决斗中，双方决斗者会配戴名为“决斗盘”的便携式牌桌，透过从预备好的牌组中抽出卡片，发动卡片上的效果，召唤卡片上的怪兽攻击对手，借着将对手的生命值降低至零以取得胜利。对《游戏王》世界而言、卡牌决斗不仅是一种风行的游戏，更与整个世界的存亡息息相关。在该世界中，有着大量与卡片决斗相关的训练学校、提供高额奖金的决斗竞赛、当然也有窃取或伪造卡片的犯罪集团。在漫画、动画中的决斗所采取的规则和其改编集换纸牌游戏的规则有若干差异，实体游戏规则请见游戏王集换纸牌游戏。
故事中具有各种超自然力量，其中之一是“千年神器”，这是古埃及守护法老王的七件器具。神器会选择持有者，持有者可以发动“黑暗游戏”，指的是有着残酷规则的游戏，而黑暗游戏的输家通常会受到“惩罚游戏”的惩罚。在黑暗游戏里、卡片上的怪兽会实体化，而这个实体化与决斗盘的“虚拟影像系统”毫无关联，是由决斗者的精神力产生。主角武藤游戏拥有千年神器之一的千年积木。
《游戏王》的故事背景主要是位于日本的虚构都市童实野市，是主角居住的城市。该城市有高中、医院、港口、水族馆、商店街等各式设施
史雷(木村良平 配音)虽然身为人类，却在天族的养育下长大。人类无法感知到天族的存在，可史雷却因为其拥有的强大灵力而让这两个格格不入的种族产生了交集。为了解开遗迹崩塌的谜团，为了推进历史的前进，史雷踏上了旅途，并且在误打误撞之中拔起了石缝中的圣剑，成为了净化凭魔的导师。
成熟冷静的米库里欧(逢坂良太 配音)、善良正义的少女艾利夏(茅野爱衣 配音)、开朗热情的罗洁(小松未可子 配音)、外表成熟个性却略显天真的莱拉(下屋则子 配音)、独来独往对人类缺乏信任的埃德娜(福圆美里 配音)，一路上，史雷结识了一位又一位个性迥异的同伴，会有怎样的答案在终点等待着他们呢?
故事发生在绿色都市：风祭。居住于这座以“文明与绿色共存”为理念而兴建的都市里的天王寺瑚太朗，与神户小鸟、吉野晴彦等伙伴过着平凡的每一天。在那么和平的风祭市里，每年都有一段时间特别热闹，那就是举城欢庆的收获祭。为了这个类似于文化祭的大型活动，瑚太朗开始干起收集新闻素材的工作。
超自然研究社成员篇(游戏对应路线：小鸟、千早、朱音、静流、露西娅路线;动画对应集数：第一期1-13集)
天王寺瑚太朗和小鸟、千早、朱音、静流、露西娅组成超自然研究社，结识了千早的名义兄长(管家)咲夜，开始着手调查风祭市的超自然事件。过程中瑚太朗开始和超自然研究社成员建立深厚的情谊，遇见了神秘的少女——篝，同时也发掘出自己的超能力。但随着站在顺从星球意识和主导净化地球立场的“盖亚”组织与主张站在人类方奋斗的超能力者组织“守护者”的冲突浮出台面，超自然研究社成员亦因各自理念不同和卧底身份曝光而开始疏远彼此。游戏中视乎玩家决定和超自然研究社成员发展不同结局。
月球(Moon)篇(游戏对应路线：月球线;动画对应集数：第二期14-16集)
天王寺瑚太朗趁夜于荒废的风祭市游荡期间，在雏菊之丘遇见了独自进行研究的篝，经过几度挫折后终如愿与篝顺利交流。篝向瑚太朗透露自己身为星球意识的化身，同时道出地球的资源和能量已被消耗至所剩无几，现时瑚太朗所处的世界其实转移和运用地球残存的万能之力建立的月球世界。她在数度利用箱廷理论推演能够延续世界的可能性的过程中，因为遇及瓶颈导致进度停滞不前，此时瑚太朗在篝的推演版图留下“希望有一天还能和你相见”的留言和签名，帮助篝创造延续世界的全新可能性，同时也查觉自己存在着先前于各种可能性世界和超自然研究社成员互动的记忆，以及数年的记忆空白。
同一时间，“盖亚”组织的幕后领导者加岛樱遣送众多魔物阻挠瑚太朗和篝的计划，瑚太朗集结先前在各种可能性世界邂逅的超自然研究社成员及咲夜前来援助，瑚太朗的同学们也随之应战，“盖亚”和“守护者”阵营亦展开对决;但后来超自然研究社、瑚太朗的同学们、部分“盖亚”和“守护者”的成员陆续不敌阵亡，连召唤各世界可能的自己和变身成魔物姿态迎战的咲夜也为此牺牲，最终月球篝为了实践延续世界的可能，将月球上所有的能量连同瑚太朗传送至已荒芜的地球。
地球(Terra)篇(游戏对应路线：地球线;动画对应集数：第二期17-24集)
最后的章篇中，揭晓了天王寺瑚太朗的过去：瑚太朗在少时和隶属“盖亚”组织的双亲不睦，为了宣泄自我而经常在树林间猎杀小型魔物，直至某次“盖亚”和“守护者”的阵营冲突中，瑚太朗被风祭区“守护者”阵营领导者江坂宗源所救，受其发掘加入“守护者”组织锻炼。瑚太朗在此世界执行任务期间邂逅和选择放过地球的篝，自愿参与“守护者”战区任务期间察觉“守护者”阵营和自己理念相悖，遂救出被“盖亚”培训为魔物使的孩童和抢先接触尚未加入“守护者”的超能力者，创办兼容魔物使和超能力者的第三势力阵营。为了帮助地球篝创造延续星球可能性的“星球的美好回忆”，瑚太朗开始担任渗透“盖亚”和“守护者”双方阵营的间谍，背叛“守护者”阵营和亲友;然而加岛樱仍主导“盖亚”阵营让篝启动毁灭地球的“救济”行动。最后瑚太朗委托“守护者”同僚今宫新和西九条灯花救出幸存者，为阻止“救济”和地球篝汇合与亲自手刃后者，随后自己受过度运用超能力的副作用影响魔物化而变成一株大树。
“救济”落幕三年后，当年的幸存者展开全新的生活;瑚太朗发现的魔物及超能力的运用技术和事迹也一并公诸于世;被灯花抚养成长的小鸟、千早、朱音、静流、露西娅为实验己身技术，从瑚太朗化身的大树召唤出魔物化的后者。瑚太朗偕同五人缔结契约，带领一行人飞向和登陆月球，故事以六人和种苗型态(动画版为人形状态)的月球篝再会作结。
在大约30年前，地球被一种突如其来的生物攻击，而这种生物被分类为第一种灾害指定异来生物，通称“Unknown”。
由于“Unknown”拥有压倒性的力量，人类惨被蹂躏，世界亦惨遭破坏。此时，人类出动全部力量抵抗，几经辛苦下才获得胜利。虽然战争结束，但人类仍不时遭受“Unknown”的零星攻击。