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樱田妮妮(桜田 ネネ Sakurada Nene)
日本配音员：林玉绪
中国香港配音员：龙德琼(第1-315集、剧场版1-12、18-19)→陈子莹(第608集起、剧场版20起)
中国台湾配音员：吕佩玉(第1-290集)→王瑞芹(第291集起、剧场版26起);魏晶琦(剧场版2、5);杨凯凯(剧场版1、3-4、6-25)、许云云(TV版集数精选-DVD版)
主要角色之一，5岁，6月5日生，血型A型。个性强势，常要求春日部防卫队队员一起玩“超真实扮家家酒”，小爱的天敌。生气时经常拿幸福兔来出气。
在其超真实扮家家酒中，通常饰演“美丽的”妻子，也常被防卫队其他成员暗中吐嘈。
野原新之助(野原しんのすけ Nohara Shinnosuke)
辽艺配音员：刘海霞
石坂绿(いしざか みどり)(原名：吉永 绿，婚后从夫姓)
日本配音员：高田由美→七绪春日
中国香港配音员：谭淑娴(第1-208集)→王梦华(第211-290集、剧场版1-2、6、9、11)、庄巧儿(剧场版3)→姜丽仪(第608集起、剧场版20起)
中国台湾配音员：李宛凤(前19集)→贺世芳(第20集至第494集、剧场版2-17)→吴贵竹(第495集起、剧场版20起)，杨凯凯(剧场版1)，许云云(TV版集数精选-DVD版)
向日葵班导师，24岁、6月28日生，血型O型，已婚。本姓吉永(よしなが Yoshinaga)，剧中的大家亦仍称为吉永老师(但会被小新称为小绿)，常与松坂老师吵架，但其实很关心对方。后与相识多年的男友石坂纯一结婚。春日部防卫队经常擅自在她家举行会议并称之为“春日部防卫队的秘密基地”。
野原广志(野原ひろし Nohara Hiroshi)
日本配音员：藤原启治(1992年4月13日～2016年8月12日 )→森川智之(代理演出、906话起，2016/8/26~)/少年时期：山口胜平(电视版)、(剧场版)
中国台湾配音员：魏伯勤(第1-18集)→于正昇(第19-35集、第263集起);于正昌(第36集暂代);孙诚(暂代);张文俊(暂代)、陈宏玮(电视版集数精选-DVD版)
辽艺配音员：张文渔
小新的父亲，35岁，秋田县人，双叶商事东京本部的第一营业部股长，脚相当臭，甚至可作为武器使用。20岁时于双叶商社就职，担任双叶商事第一营业部营业二课担任系长。而且一直没有升职和加薪，让美冴天天说他太悲惨了。是一个地道的上班族。出生于日本秋田县大曲市，现居于日本埼玉县春日部市。
阿呆(ボーちゃん Bōchan)
日本配音员：佐藤智惠
中国香港配音员：龙德琼(第1-208集)→姜丽仪(第219-315集、第608集起、剧场版1-12、18至今)
中国台湾配音员：冯友薇→于正昌(第22-23集&中期);张文俊(暂代)→于正昇(第27集起至前中期&后期、剧场版)、陈宏玮(电视版集数精选-DVD版)
主要角色之一，5岁，9月10日生，血型AB型。总是流鼻涕，但是他的鼻涕非常特别，可以伸缩自如。嗜好是观赏及照顾金鱼、收集各种石头和观察身边周围的东西，深藏不露，有丰富的知识。
对石头异常执著，甚至会为此与朋友吵架，也会藉石头表达心意。
有传言指阿呆真实的姓名为“井川棒太郎”，是因为在某集动画中，一连串的姓名对战表上面，出现了“井川棒太郎”这个名字，而“棒”的日文发音为“ぼう”，和阿呆的“ボー”非常相似，于是就有人猜测，这会不会就是阿呆的本名，但至今尚未被官方证实。
风间彻(風間 トオル Kazama Tōru)
日本配音员：真柴摩利
中国香港配音员：周文瑛(第1-315集、剧场版1-12、18-19)→周恩恩(第608集起、剧场版20起)
中国台湾配音员：李宛凤(第1-19集)→吕佩玉(第20-22集)→贺世芳(第23集至494集、剧场版1-19)→吴贵竹(第495集起、剧场版20起);刘如
高仓文太(たかくら ぶんた)
日本配音员：纳谷六朗→森田顺平
中国香港配音员：陆颂愚(第1-208、211-315集、剧场版1、3、8、9)、黎家希(剧场版11、21)→黄志明(第608集起，剧场版24起)
中国台湾配音员：于正昇(中国台湾版第1集至第18集)→于正昌(中国台湾版第20集至第?集)→魏伯勤→宋昱璁(2014年首播起);符爽(剧场版21);陈宏玮(TV版集数精选-DVD版)
幼稚园园长，48岁，四国出身。样貌异常凶狠的老好人，其住家即位于幼稚园旁。经常被小新称为“老大”、“园长老大”。
野原美伢(野原みさえ Nohara Misae)
日本配音员：楢桥美纪
中国香港配音员：谭淑英
中国台湾配音员：吕佩玉(第1-222集、第226-290集、剧场版1-12)→王瑞芹(第223-225集、第291集起、剧场版13起)、汪世玮(电视版集数精选-DVD版)
辽艺配音员：徐琳
原名小山美伢(Misae Koyama)，嫁到野原家后从夫姓。“伢”，日语读音为“さえ sae”，华语读音为 “hù ”，在中国台湾华语版和中国香港粤语动画版却分别念作“牙”和“ngaa5 (雅)”至今，可能是早期配音员不知此字为“冱”的异体字才以形声字的方式发音。
野原美伢是《蜡笔小新》中的第一女主角，为小新的母亲，29岁，9月21日生(漫画版为10月10日)，血型B型，身高160公分、体重49公斤，熊本县阿苏市出身，本姓小山，全职的家庭主妇。喜欢购买有优惠的东西。常使用“美伢拳”或用“拳头转转”教训小新和广志，因此小新和广志都非常害怕她。常被小新称为“三层肥肉老太婆”。经常购买减肥食品及器材。喜欢帅气的男性。结婚前是个上班族，任职于小山田物产株式会社。
不爱运动、嗜好甜食点心，虽然多次试图减重，但因为没有毅力(三分钟热度)，因此体重总是降不下来。喜欢尝试新鲜事物，但大多数时候后来都会放弃并丢进储藏室里。
喜欢与其他主妇东拉西扯和大拍卖，甚至就算是脚扭了，也还是会去大拍卖，也对装到满没辙，而使自己总在每次消费中多花不少钱。
数量已超过100条，但似乎并没什么用(只在前期集数出现)
经过多次考试才取得汽车驾驶执照，但因为各种撞车事故，造成车上很多伤痕。
时刻不忘纠正小新的语病，例如小新每次说“你回来了”时，美伢就说“应该是我回来了才对。”
有各式各样的内衣，但常被小新拿来玩耍。
喜欢和隔壁的大婶闲聊，经常一聊就很久。喜欢和朋友(小惠等人)讲电话，通常一讲电话就是一到两个小时不等。
每天早上要催促小新起床搭校车，但因为各种缘故，经常搭不成校车，导致浪费了车钱、又要骑脚踏车送小新上学。
美伢拥有野原家最强的战斗力，小新和广志都不是她的对手。
佐藤正男/正雄(佐藤 マサオ Satō Masao)
日本配音员：一龙斎贞友
中国香港配音员：吴小艺(第1-315集、剧场版1-11、18)→陈安莹(剧场版12、19)→张彩虹(第608集起，剧场版20至今)、陈子莹(剧场版22)
中国台湾配音员：魏伯勤(第1-18集、第291集起、剧场版1-20);于正昌(第20-262集);张文俊(暂代);林美秀(第263-290集);江志伦(剧场版21)→宋昱璁(2014年首播起、剧场版22起)、许云云(电视版集数精选-DVD版)
主要角色之一，5岁，3月7日生，血型O型，个性胆小且很听话，疑似有双重人格。头型像饭团一样，住家位置经常被小新记错。迷恋酢乙女爱，做事经常落后。遇到困难或较恐怖的东西，哭的第一个就是他，但不小心反击时就会变成另种个性，喜欢看动感超人。
在妮妮的“超真实扮家家酒”中，通常饰演懦弱且不上进的丈夫，且一定有与妮妮离婚或离家出走的情节。其胆小懦弱的个性，也是最常被妮妮抓去玩家家酒的对象。
美堂蛮(美堂 蛮(みどう ばん)，Mido Ban)
配音员：神奈延年/少年：进藤尚美/PS版：森山荣治/PS2版：森久保祥太郎(日本);魏伯勤(中国台湾)
绰号邪眼男。昵称“小蛮(蛮ちゃん)”，名字是王波儿所取。因为刚出生不久的他狠狠的踢了戴尔·凯萨与王波儿好几脚，王在一怒之下将之取名为“野蛮的‘蛮’”，否则王波儿打算将之取名为“与作”。
有着四分之一的魔女及四分之一的德国血统，是“二十世纪最后魔女”的孙子。拥有能让人看到一分钟幻觉的“邪眼”的能力以及可用200公斤握力来撕裂对方身体的“蛇咬”(snake bite)两项特殊能力，同时右手寄宿著恶魔之手力量足以和整个无限城对抗。
右手的恶魔之手刚出生即被父亲戴尔‧凯萨封印着，若强行解开身体会崩溃。小时候为了保护自己的生母解开了封印、将对方全数伤死，母亲受到惊吓，之后母亲一直鄙视他、称他“恶魔之子”，令他大受打击。
逃到无限城遇到银次，两人大打一架，之后两人组成闪灵二人组共同行动。
自尊心很强，独断独行说话又恶毒，使得大多数的人对他的第一印象都不太好，不过他其实也有替人着想的温柔。多才多艺，会小提琴，对艺术有相当丰富的知识而且对艺术相当讲求。
实力的成长速度非常快，至今从未败给任何人，一旦真正发狠就算速度和威力都居下风却还是能够逐渐把敌人逼入死角，那种每次度过危机就能变得更强的高度学习能力被人称为“战斗天才”。
邪眼的使用限制：24小时之内只能使用三次，而且这段时间内不能对同一个目标连续使用。一旦使用第四次就会使自己从世界上消失，连他人的记忆中关于自己的也都会消失。
风鸟院花月(ふうちょういん かづき)
配音员：保志总一朗/幼少期：小林由美子/PS版：矢泽喜代美/PS2版：石田彰(日本);刘杰(中国台湾)
绰号弦之花月。风鸟院流弦术本家的残存者。因家教从小就以女生打扮，但其实际上为男性。曾因为想要探索无限城的真相进入夹层地带，也因此得到了"圣痕"，后来因为无法抑止"圣痕"的力量而横扫敌人便被人称做颤栗贵公子。
天野银次(天野 銀次(あまの ぎんじ))
配音员：森久保祥太郎/幼少期：白石凉子/PS版：下崎纮史/PS2版：山口胜平(日本);于正昇(中国台湾)
银次的另一人格为雷帝：银次吸收无限城的电力后的状态，不会判断善恶，只为了调整世界而存在的守护者，会将所有的敌人跟障碍物全部毁灭的无限城的暴君。为无限城力量的化身，也是银次的愤怒能量，雷帝的力量就是无限城的力量，他可以无限的从无限城中获取力量，在无限城中是无敌在无限城外也是最强等级的怪物。拥有可以在瞬间释放5000万～1亿伏特的绝对力量，由电流产生的热能可以融化岩石和钢铁，他所发出的高周波连人体体内的血都能蒸发，不管银次受到什么伤害只要变成雷帝伤口都会瞬间恢复，至今和发挥100%力量的雷帝交手后还能没事的只有阿蛮一个。最后与巫毒之王战斗后完成任务便消失掉了。